肝病中心门诊常遇到药物性肝损伤的患者，其中有些患者的肝功能指标显著异常，升高至正常值的数十倍，甚至进展为肝功能衰竭。也有一部分患者则因药物性肝损伤迁延不愈，逐渐演变为慢性肝炎、肝硬化，乃至肝癌，对患者的生命健康构成了严重威胁。7月28日是第14个“世界肝炎日”，在“世界肝炎日”来临之际，让我们关注肝脏健康，聚焦于药物性肝损伤这一不容忽视的问题。什么药物容易引起药物性肝损伤？出现药物性肝损伤会有什么症状？如果已经出现了药物性肝损伤，该如何治疗?请听我院肝病中心主任医师赵新颜、主治医师武丽娜进行科普。

什么是药物性肝损伤？

药物性肝损伤是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。所以说可以导致肝损伤的药物非常广泛，不是单单特指口服药物。

可导致肝损伤的药物至少1000种，由于原发疾病的流行病学状况、处方和用药习惯、人群异质性等不同，各国或各地区导致肝损伤的药物存在差异。在欧美国家，非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（如阿莫西林—克拉维酸钾等）、草药和膳食补充剂（HDS）等是最常见的致药物性肝损伤（DILI）的原因。在亚洲，传统中药（TCM）、抗结核药物、抗感染药物等是最主要病因。我国引起肝损伤的最常见药物包括传统中药/草药和膳食补充剂（TCM/HDS）、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。

什么样的人容易得药物性肝损伤？

药物性肝损伤的风险其实是两方面的，一方面是药物本身是不是具有肝损伤的副作用，另一方面，患者个体的特性也有一些关系。

1、年龄：年龄并非是所有药物引起药物性肝损伤的一般风险因素，但可能与特定药物有关。例如，高龄可增加异烟肼、阿莫西林—克拉维酸钾、呋喃妥因等药物引起肝损伤的风险。

2、性别：目前尚无充分的证据表明女性对所有药物引起药物性肝损伤的风险更高。但女性对某些特定药物的易感性更高，如米诺环素和呋喃妥英诱导的自身免疫性肝炎（AIH）。

3、酒精（乙醇）和妊娠：目前无证据表明长期饮酒是全因药物性肝损伤的风险因素。但大量饮酒可增加特定药物（如对乙酰氨基酚（APAP）、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷）的药物性肝损伤风险。由于很少用药，孕妇发生药物性肝损伤整体少见，四环素是目前已知的唯一可增加妊娠期药物性肝损伤风险的药物。

4、伴随疾病：伴随疾病增加药物性肝损伤风险的整体证据有限。现有证据并不支持糖尿病和肥胖会增加全因药物性肝损伤的易感性，但可能会增加某些特定药物的药物性肝损伤风险，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相关的脂肪性肝病。

药物性肝损伤本身不遗传，但个体对药物的反应可能与遗传因素有关。药物性肝损伤的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性，可能是药物性肝损伤的重要决定因素。

慢性肝病患者是否更容易出现药物性肝损伤？

随着非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的全球高发病率以及我国庞大的乙型肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝病基础人群，慢性肝病基础上的急性药物性肝损伤事件并不少见。美国约10% 的药物性肝损伤患者伴随基础肝病，而我国则高达23%。尽管有研究提示，合并的慢性乙型和/或丙型肝炎可能增加获得性免疫缺陷综合征患者接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）或结核病患者接受抗结核治疗的药物性肝损伤风险，但研究中存在诸多混杂因素，无法区分肝损伤的真正病因。同样，一些研究者认为，非酒精性脂肪性肝病可能会增加全因药物性肝损伤的风险，但在包括非酒精性脂肪性肝病的慢性肝病人群中，他汀类药物的药物性肝损伤风险并未增加。因此，目前尚无充分证据表明，伴随的基础肝病可增加全因药物性肝损伤的风险。

一些药物在这一群体中的肝毒性风险增加，可能与特定的药物或基础肝病导致的肝脏功能受损有关，尤其是后者。如在Child分级（对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准）B级和C级肝硬化失代偿患者中，用于治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂和用于治疗PBC 的奥贝胆酸的肝毒性显著增加。失代偿期肝硬化可能会影响药物的肝脏代谢以及发生急性肝损伤后的肝细胞再生，在此基础上发生急性药物性肝损伤事件后重症化或需更长时间恢复的风险增大，现有的一些证据支持此观点。因此，对于已有证据表明伴随的基础肝病很可能会增加药物性肝损伤风险的药物，尤其是肝硬化失代偿期患者，在处方相关药物时应极其谨慎，充分评估可能的获益/ 风险后做出决策。

得了药物性肝损伤有什么症状？

药物性肝损伤的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和/ 或巩膜黄染、尿色加深等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭（ALF/SALF）者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者可出现发热、皮疹等肝外症状。

如何治疗药物性肝损伤

首先要及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是药物性肝损伤的最基本治疗原则。绝大多数急性药物性肝损伤患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈，少数患者可能出现重症化或慢性化进展，需结合其他治疗方案。除给予必要的对症支持治疗外应结合目前的循证医学证据，合理选择保肝治疗药物。

药物性肝损伤能治好吗？

多数急性药物性肝损伤患者在停用可疑药物后的6 个月内肝损伤可恢复正常，预后良好。然而，少数患者可出现病情重症化或恶化，进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭（ALF/SALF）需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等致死性不良临床结局。约10% 符合海氏法则的案例可进展为急性肝衰竭，这已得到至少2 个大型队列研究的验证。由于研究设计、研究方法、研究人群等的不同，各国报道的致死性不良临床结局的患者比例各异。临床上有一些预测模型、终末期肝病模型评分等可能有助于预测药物性肝损伤患者的6 个月死亡风险。此外，部分患者在急性药物性肝损伤事件后可呈现慢性化表现，最终转化为慢性肝损伤，成为其临床结局。

药物性肝损伤治好后，还会再复发吗？

答案是：会的！药物性肝损伤里面有一个名词叫做再激发，再激发阳性被定义为暴露后再次引起肝损伤，且ALT(谷丙转氨酶) > 3×ULN(正常值上限)。实践中，多数的再激发事件是无意的或认为药物对原发疾病的治疗至关重要。再激发阳性是疑似药物性肝损伤事件中因果关系的最有力证据，有助于明确诊断，但是，再激发具有潜在的严重后果，可能会导致快速、更严重的再次肝损伤甚至急性肝衰竭，尤其是首次的药物暴露已导致严重肝损伤。应避免患者再次使用相同的可疑药物，尤其是非必要的药物。

如何预防药物性肝损伤？

在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，预防性应用肝损伤治疗药物减少药物性肝损伤发生的证据尚不充分，因此，不建议常规对每个患者预防性用药。但对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致药物性肝损伤的药物等，应在综合评估药物性肝损伤发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药，应尽可能选择曾开展过较大样本量预防性研究和具有较好药物经济学证据的药物。

（肝病中心  赵新颜、武丽娜）