引言

《胃肠病学》(Gastroenterology)是美国胃肠病学会(American Gastroenterology Association，AGA)的官方杂志，是国际消化病学领域的顶级学术期刊，提供了胃肠病学基础和临床研究的最新和权威报道。首都医科大学附属北京友谊医院是国家消化系统疾病临床医学研究中心和消化健康全国重点实验室依托单位，是AGA在中国唯一官方指定授权发布《胃肠病学》杂志翻译的单位。

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第7期

CDH11是治疗CD肠狭窄的潜在靶点

狭窄性克罗恩病单细胞RNA测序揭示成纤维细胞异质性和细胞间相互作用

背景与目的：

成纤维细胞在克罗恩病(CD)的肠狭窄形成中起关键作用，但仍需要系统水平的研究来发现新的治疗靶点。研究者分析了CD的全层组织，通过构建首个肠道狭窄的单细胞RNA测序(scRNAseq)图谱来揭示成纤维细胞的异质性和功能，并通过实验验证了治疗靶点。

方法：

研究者对13例CD患者的新鲜全层切除标本进行了scRNAseq，其中包括无炎症、有炎症无狭窄和狭窄的肠段以及7例非CD的正常肠段。每个肠段被分为粘膜/粘膜下层或固有肌层，并分别分析了共99个组织样本和409,001个细胞。研究者通过组织、分离的肠细胞、NanoString nCounter技术、二代测序、蛋白质组学和动物模型验证了cadherin-11 (CDH11)在CD狭窄中的作用和潜在治疗价值。

结果：

综合数据集揭示了狭窄性CD中成纤维细胞的异质性，大多数狭窄特征性改变发生在粘膜/粘膜下层，而不是固有肌层。细胞-细胞相互作用模型显示CXCL14+以及MMP/WNT5A+成纤维细胞在CD狭窄中发挥信号中心的作用。CDH11是一种成纤维细胞间粘附分子，其在狭窄CD组织和成纤维细胞中广泛表达并上调，研究者通过NanoString nCounter、RNA测序、组织靶标表达、体外功能获得和功能丧失实验、蛋白质组学，以及在试验性结肠炎模型中进行基因敲除和抗体介导的CDH11阻断实验证实了CDH11的促纤维化功能。

结论：

全层肠scRNAseq图谱揭示了以前未被识别的成纤维细胞异质性及其在CD狭窄中的作用，并验证了CDH11是CD纤维化潜在的治疗靶点。这些结果为更好地了解CD狭窄的形成和开发潜在的治疗手段提供了新的依据。

图1. 文章的图形摘要

研究者说

肠纤维化导致肠狭窄是CD的一个主要并发症，也是CD患者需要手术治疗的主要原因。传统的抗炎治疗只能在一定程度上减少肠狭窄的发生，目前尚无特异性治疗肠纤维化或肠狭窄的药物。如何治疗肠狭窄是CD研究领域的重点和难点。本研究分析了来自20名患者的409,001个肠细胞的转录组，构建了第一个全层CD的scRNAseq图谱，创新性地提供了关于上皮、免疫和基质成分的信息，并能够表征不同肠段和组织层次的细胞类型的特异性差异。

研究表明，无炎症、炎症和狭窄肠段在细胞类型和转录水平上的主要差异存在于粘膜和粘膜下层。成纤维细胞是CD中的主要信号发送中心。在CD中发现了丰富的MMP/WNT5A+成纤维细胞，这种细胞类型只在上皮层/固有层中表达，而在固有肌层部分中不表达。这种成纤维细胞类型与来自抗TNF治疗耐药的UC患者粘膜的炎性成纤维细胞(IL13RA2/IL11+)相匹配，推测MMP/WNT5A+成纤维细胞的存在与抗TNF耐药相关。研究还发现一个共表达PDGFRA或ADAMDEC1的CXCL14+成纤维细胞群体在CD肠狭窄中表现出最明显的转录变化。CXCL14+成纤维细胞与细胞外基质(ECM)产生增加有关，并且CXCL14本身具有促纤维化特性。ADAMDEC1在结肠炎期间成纤维细胞对组织重塑和愈合的反应中起关键作用，而PDGFRA+成纤维细胞显示增生表型，是胶原蛋白的主要来源。

CDH11+细胞在CD纤维化组织中更常见，并与纤维化相关基因的表达显著相关。针对细胞而言，CDH11在MMP/WNT5A+炎症成纤维细胞中上调。通过蛋白质组学和二代测序发现CDH11在体外广泛的促纤维化作用以及影响鞘氨醇和FAK信号传导的潜在机制。CDH11的靶向药物或基因敲除在体内实验中减少了肠道纤维化，且长期给药没有任何不良反应。

本研究通过建立非炎症、炎症和狭窄的CD肠段的详细单细胞图谱，表征了粘膜和粘膜下层特定间充质细胞亚群的强促纤维化活性，并发现CDH11是广泛表达的对ECM产生具有重要作用的细胞表面分子。揭示了CD狭窄新的细胞和分子机制，CDH11是狭窄性CD发生的关键驱动因素和潜在治疗靶点。

延伸阅读

Stricturing Crohn’s Disease Single-Cell RNA Sequencing Reveals Fibroblast Heterogeneity and Intercellular Interactions

译者简介

译者：朱敏

医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科住院医师。在国际、国内学术期刊发表论文10余篇，多次在APDW等国际国内学术会议做汇报交流。研究方向：消化道肿瘤发生发展机制及炎症性肠病。

审核：施海韵

医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科副主任医师，副教授，青年博导。北京医学会消化病学分会肠道疾病专业副召集人，北京医学会消化病学分会青年论坛副召集人。入选北京市优秀青年人才、北京市科技新星计划等多项人才计划。主持国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项科研课题。在国际、国内学术期刊发表论文30余篇，多次在DDW、APDW等国际国内学术会议做汇报交流并获青年研究者奖。主要研究方向：炎症性肠病、结直肠肿瘤与肠道微生态。

总审核：张澍田

主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学附属北京友谊医院院长，消化健康全国重点实验室主任，国家消化系统疾病临床医学研究中心主任，国家临床医学协同研究创新联盟秘书长，中国医院协会第三、四届副会长，中华医学会消化内镜学分会第七届主任委员，中华医学会消化病学分会第九届副主任委员，北京医学会消化内镜学分会第六届主任委员，北京医学会消化病学分会第十届主任委员，中国医师协会消化医师分会第四、五届会长，亚太消化内镜学会第六、七届委员，世界华人消化医师协会第一届会长，中华消化内镜杂志主编，中华消化杂志副主编，中华医学杂志(英文版)副主编。

首都医科大学附属北京友谊医院消化中心简介

首都医科大学附属北京友谊医院消化中心以食管、胃肠及肝胆胰腺疾病的内镜介入(微微创)诊断与治疗为特色，国内领先、国际知名。是消化健康全国重点实验室、国家消化系统疾病临床医学研究中心、国家重点临床专科、北京市消化疾病中心，是首都医科大学消化健康学院挂靠单位。由消化一、二、三科、消化内镜中心(全球20家最卓越之一)和消化实验室组成，共有医生88人、科研人员12人、科研辅助人员15人、护士94人。西城院区位于首都核心区(前门南、天坛西)，通州院区位于北京城市副中心，顺义院区位于首都机场附近的后沙峪。