引言

《胃肠病学》（Gastroenterology）是美国胃肠病学会（American Gastroenterology Association，AGA）的官方杂志，是国际消化病学领域的顶级学术期刊，提供了胃肠病学基础和临床研究的最新和权威报道。首都医科大学附属北京友谊医院是消化系统疾病国家临床医学研究中心和消化健康全国重点实验室依托单位，是AGA在中国唯一官方指定授权发布《胃肠病学》杂志翻译的单位。

每月两期，一起了解胃肠疾病学术前沿信息！

第62期

‌早期英夫利西单抗血药浓度及清除率预测急性重症溃疡性结肠炎挽救治疗的结局：基于PREDICT-UC研究的结果

通讯作者：

Peter De Cruz 教授，医学博士，澳大利亚墨尔本奥斯汀健康中心消化内科

背景与目的：

英夫利西单抗（IFX）治疗药物监测（TDM）在急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）管理中的作用尚不明确。本研究旨在探究IFX血药浓度、粪便浓度及药物清除率与ASUC患者短期和中期临床结局的相关性。

方法：

本研究基于PREDICT-UC多中心随机对照试验（NCT02770040），共纳入135名静脉激素无效的ASUC患者，随机接受初始剂量为5 mg/kg（n=91）或10 mg/kg （n=44）的IFX治疗。采集给药后第1、3、5、7、14、30、42天及第90天的血清样本和给药后第1天、第3天的粪便样本进行IFX浓度检测，并利用二室药代动力学模型估算药物清除率。试验结束后测定的IFX浓度水平及通过药代动力学模型推导的清除率与临床结局指标的相关性。

结果：

本研究检测了135例ASUC患者的681份血清及198份粪便样本中的IFX浓度。结果显示，第3天较低的IFX血药浓度可以预测第14天治疗失败（AUROC=0.63，P=0.043）及3个月的结肠切除风险（AUROC=0.77，P=0.0027）。以第3天IFX血药浓度≤57.9 μg/mL为界值，预测结肠切除的灵敏度为83%，特异度为67%，阳性预测值为24%，阴性预测值高达97%。在第1-7天期间IFX清除率较高（≥0.62 L/天）的患者，初始接受10 mg/kg剂量IFX比接受5 mg/kg剂量IFX更易实现临床应答（RR 1.50，95%CI 1.01-2.23）。且若高清除率患者初始接受的是5 mg/kg而非10 mg/kg剂量IFX，其结肠切除风险显著增高（HR 4.81，95%CI 1.09-21.37）。对于高清除率且对首剂IFX无应答的患者，第二剂给予10 mg/kg剂量者第14天应答率显著高于给予5 mg/kg剂量者（38% vs 11%；RR 3.43，95%CI 1.05-11.19）。此外，第3天粪便IFX水平与内镜下疾病严重程度相关，较高的第3天粪便IFX水平与第7天治疗无应答显著相关（P=0.016）。

结论：

早期IFX血药浓度监测及清除率计算可预测ASUC患者的临床结局，本研究首次证实，通过强化剂量策略（初始10 mg/kg或早期再次10 mg/kg给药）可以克服高药物清除率相关的治疗失败。

图文摘要

研究亮点和启示

急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）是UC最凶险的情况之一。英夫利西单抗（IFX）是糖皮质激素治疗无效的ASUC患者首选的挽救治疗方式之一。但患者对挽救治疗的反应存在高度异质性，高达50%的ASUC患者对英夫利昔单抗挽救治疗无应答，因此面临序贯挽救治疗或急诊结肠切除术。本研究旨在通过基于PREDICT-UC的前瞻性观察性研究，探究血清及粪便IFX水平、药物清除率与ASUC患者临床结局的相关性。

IFX血药浓度对临床结局的预测方面，研究发现IFX治疗第3天，较低的血药浓度与第14天诱导治疗失败风险升高及3个月需行结肠切除术的风险增加相关。治疗第3天较低的IFX血药浓度（≤57.9μg/mL）预测需行结肠切除术的敏感度为83%、特异度为67%、阳性预测值24%、阴性预测值97%，提示患者可能需要早期强化IFX的再次给药。以上结果提示，早期TDM有助于尽早识别治疗失败高风险和需要更激进治疗策略的患者。

药物清除率对临床结局的预测方面，研究发现早期高清除率（≥0.62 L/天）与第7天无应答、第14天治疗失败和第3个月结肠切除显著相关。在高清除率的患者亚组中，接受初始10 mg/kg剂量的患者应答率显著高于5 mg/kg剂量组。此外，研究发现对于初始剂量无应答的高清除率患者，若给予10 mg/kg剂量的第二剂挽救治疗，其第14天应答率显著高于5 mg/kg剂量组。这些发现提示，对于高清除率人群，早期识别并采用强化剂量给药策略，是改善临床预后的关键，也为早期TDM指导个体化用药提供了有力依据。

粪便药物水平对临床结局的预测方面，研究发现接受10 mg/kg初始剂量的患者第1天和第3天的粪便IFX浓度显著高于5 mg/kg剂量组。对于接受5 mg/kg标准剂量治疗的患者，第3天粪便IFX水平更高与第7天临床无应答相关（P=0.016）；第1天粪便IFX水平与基线内镜严重程度（UCEIS评分）呈正相关，且第1天粪便IFX水平≤2.1μg/mL时，预测第3个月内镜缓解的阳性预测值高达93.5%。但是在10 mg/kg强化剂量组中，粪便IFX水平在各不同结局组间均未表现出显著差异。研究者认为，较高的粪便IFX水平可能提示黏膜破坏严重、药物渗漏明显，甚至是导致较高清除率的原因之一。而在接受10 mg/kg强化剂量的患者中，体内药物总量可能足以补偿这种损失，从而改善了其对临床结局的负面影响。

综上所述，ASUC患者接受IFX挽救治疗时，较低的早期血药浓度与高清除率是治疗失败和结肠切除的重要危险因素。早期识别高清除率患者，并通过第二剂给予10 mg/kg的强化剂量，有助于改善患者的临床预后。本研究为ASUC患者基于早期TDM的个体化精准治疗策略，提供了重要的循证医学证据。

译者简介

译者：陈楚岩

医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科主治医师。主要研究方向为炎症性肠病的诊断和治疗，在SCI期刊发表论文10余篇。

审核：施海韵

医学博士，首都医科大学附属北京友谊医院消化内科主任医师，副教授，青年博导。中华医学会消化病学分会胃肠微生态学组委员，中华医学会消化内镜学分会小肠镜和胶囊镜学组委员，北京整合医学学会炎症性肠病分会副主任委员，北京医学会消化病学分会肠道疾病专业副召集人，北京医学会消化病学分会青年论坛副召集人。入选北京市优秀青年人才、北京市科技新星计划等多项人才计划。主持国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项科研课题。在国际、国内学术期刊发表论文30余篇，多次在DDW、APDW等国际国内学术会议做汇报交流并获青年研究者奖。主要研究方向：炎症性肠病、结直肠肿瘤与肠道微生态。

总审核：张澍田

首都医科大学附属北京友谊医院院长，消化健康全国重点实验室主任，消化系统疾病国家临床医学研究中心主任，国家临床医学协同研究创新联盟秘书长，中国医院协会第三、四届副会长，中华医学会消化内镜学分会第七届主任委员，中华医学会消化病学分会第九届副主任委员，北京医学会消化内镜学分会第六届主任委员，北京医学会消化病学分会第十届主任委员，中国医师协会消化医师分会第四、五届会长，亚太消化内镜学会第六、七届委员，世界华人消化医师协会第一届会长，中华消化内镜杂志主编，中华消化杂志副主编，中华医学杂志（英文版）副主编。

首都医科大学附属北京友谊医院消化中心简介

首都医科大学附属北京友谊医院消化中心以食管、胃肠及肝胆胰腺疾病的内镜介入(微微创)诊断与治疗为特色，国内领先、国际知名。是消化健康全国重点实验室、消化系统疾病国家临床医学研究中心、国家重点临床专科、北京市消化疾病中心。由消化一、二、三科、消化内镜中心（全球20家最卓越之一）、消化实验室和消化六科组成。目前职工总人数329人：医生106人，护理151人，科研人员32人，工程师1人，医辅人员39人；在读研究生99人。现有病床150张，消化内镜中心总面积5400平方米，共有46个操作台，其中ERCP6台。实验室总面积6000平方米。

西城院区：位于首都核心区（前门南、天坛西）

通州院区：位于北京城市副中心

顺义院区：位于首都机场附近的后沙峪