我院张忠涛教授/姚宏伟教授团队在Nature子刊STTT杂志发文 阐述新辅助放化疗+免疫治疗直肠癌新疗法 科学研究
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我院张忠涛教授/姚宏伟教授团队在Nature子刊STTT杂志发文 阐述新辅助放化疗+免疫治疗直肠癌新疗法

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近日,我院普外中心张忠涛教授/姚宏伟教授研究团队,在国际顶级医学期刊Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志(中国科学院/ JCR双一区,IF=39.3),发表了题为Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study(PD-1抑制剂联合加长程放化疗治疗局部进展期直肠癌的疗效和安全性:一项多中心II期临床研究)的论文。本研究为我院普外中心张忠涛教授/姚宏伟教授发起的多中心临床研究。我院张忠涛教授、姚宏伟教授,四川大学华西医院何伟教授为论文共同通讯作者。我院杨正阳医师、高加勒博士,空军军医大学西京医院郑建勇教授,北京朝阳医院韩加刚教授为本论文的共同第一作者。我院为本文的第一作者和通讯作者单位。

结直肠癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一。根据中国结直肠癌手术病例登记数据库研究结果显示,直肠癌占结直肠癌手术患者的比例达57.6%,严重威胁患者的生存和生活质量。约70%的直肠癌患者初诊时即为局部进展期。对于局部进展期直肠癌,国内外指南均推荐进行新辅助放化疗+外科手术作为标准的治疗方案。近年来,免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤治疗中逐渐成为新的热点,特别是在黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等“免疫治疗敏感型”肿瘤中效果显著;然而,绝大多数的结直肠癌均属于“免疫治疗不敏感型”肿瘤。

直肠癌中仅约5%的患者是错配修复功能缺失dMMR/微卫星高度不稳定MSI-H型(免疫治疗敏感型),而95%的直肠癌则为错配修复功能正常pMMR/微卫星稳定MSS型(免疫治疗不敏感型)。替雷利珠单抗(PD-1抑制剂)是一种免疫检查点抑制剂,因此单纯使用PD-1抑制剂治疗的有效率并不能完全为结直肠癌患者的临床治疗所满意。而研究显示,放疗能够重塑肿瘤的免疫微环境,释放肿瘤新生抗原,促进肿瘤从“免疫治疗不敏感型”向“免疫治疗敏感型”转化,因此放疗联合免疫治疗可以获得良好的协同抗肿瘤效果,这为直肠癌的传统治疗模式提供了新的治疗选择。基于上述理论, 北京友谊医院普外中心张忠涛教授/姚宏伟教授研究团队设计了“手术前新辅助放化疗联合PD-1抑制剂治疗中低位直肠癌”的探索性研究方案。

为了探索这种新疗法在局部进展期直肠癌新辅助治疗方案的安全性和疗效,我院联合空军军医大学西京医院,首都医科大学附属北京朝阳医院,首都医科大学宣武医院,天津医科大学总医院,天津市人民医院等6个医学中心,于2021年初共同开展了本项前瞻性、II期多中心队列研究(国际临床研究clinicaltrials.gov注册号:NCT04911517),中低位直肠癌手术后的病理学完全缓解率(pCR)是本研究的主要终点目标。

本研究共计筛选50例中低位直肠癌患者(46例pMMR/MSS患者完成治疗方案),在入组研究后的第1-5周接受长程放疗(50 Gy/25 f),在1-9周接收3周期的卡培他滨口服药化疗(850–1000 mg/m2),在2、5、8周分别接受替雷利珠单抗(200 mg)静脉注射治疗,在11-17周之间完成直肠癌根治手术治疗并对手术标本开展详细的病理学检查。每例患者从筛选入组到达到主要研究终点历时约6个月的时间,后续所有患者会继续跟踪随访3-5年,以获得长期生存的结果数据。

最终20例患者获得病理完全缓解(pCR),即经手术后的病理检查直肠肿瘤全部退缩消失;所有手术患者的术后病理检查显示,经新辅助放化疗联合PD-1抑制剂治疗后的肿瘤退缩分级(TRG,按照国际抗癌联盟第8版分级标准)0、1、2、3级比例分别为43.5%、32.6%、19.6%、4.3%。目前的传统新辅助放化疗方案的pCR率约为12%-15%,本研究所采用的新疗法可将该其pCR率提升至原有的3倍左右,大幅降低了直肠癌患者的手术后局部复发风险,并有可能延长患者的生存时间。这种新疗法的客观缓解率为76.1%,没有患者在治疗期间出现疾病进展。

按照国际抗癌联盟第8版的TNM肿瘤分期标准,经本研究所采用的新疗法治疗后,有35例(76.1%)患者在达到临床T分期降期,28例(60.9%)的临床N分期降期。在经过这种新疗法的治疗后,患者的肿瘤直径大幅缩小,从而显著提升了患者的保肛率,最终有41例患者成功完成保肛手术,保肛率达到了89.1%。和新辅助治疗前相比,患者新辅助治疗后的循环肿瘤细胞水平显著降低,这表明经过该新疗法治疗后的患者肿瘤负荷明显下降。经过中位时间为17.1个月的随访(截至2024年2月),暂未有患者出现肿瘤复发。新疗法的总体治疗不良反应比例为56%,包括52%的I-II级不良反应和4%的III级不良反应(免疫性肠炎和皮疹,各1例)。本研究严格把关各个研究环节的质量控制,对所有患者治疗前后的影像学检查及病理学检查结果均由独立审查委员会审查,并发布标准化的影像学及病理学报告。

本研究还留取了患者治疗前后的血液、粪便及肿瘤标本做了进一步的对比分析,接受该新疗法治疗后的患者免疫微环境存在明显的变化,其中PD-1+细胞明显减少,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、T细胞耗竭、PD-1阳性TAMs和PD- 1阳性M2型TAMs显著降低,这可能与良好的治疗效果有关。因此,免疫微环境中的T细胞耗竭、TAMs、PD-1阳性TAMs和PD- 1阳性M2型TAMs或许是免疫治疗不敏感型直肠癌患者加入免疫治疗后,获得较好疗效的关键预测因子,这将为后续的临床研究以及基础研究提供新的研究方向与思路。

本研究显示,长程新辅助放化疗联合免疫治疗在局部进展期中低位直肠癌患者中获得了不错的治疗效果,肿瘤明显退缩,且患者耐受性良好,同时还利用留取的各种标本研究了治疗前后的血液循环肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境的变化。上述结果为进一步推动该治疗方案的大型多中心随机对照研究提供了基础,甚至可能为更多的直肠癌患者获得长期生存并保留直肠的可能。

我院张忠涛教授/姚宏伟教授研究团队自2020年开始关注并发起新辅助放化疗联合免疫治疗中低位直肠癌的系列研究,本研究也是目前国际上报道的第一个探究中低位直肠癌免疫治疗联合同步新辅助放化疗的多中心临床研究。目前该研究团队已经开展及正在开展的研究项目有5项(国际临床研究clinicaltrials.gov注册号:NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987),旨在为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌(肿瘤距肛缘≤10cm)患者提供最合适的治疗方案,达到降低局部复发率,延长患者生存期,保留肛门、保留直肠甚至于免于外科手术的目的,减少治疗的总费用,提升医疗资源的利用率。

本研究得到国家科技支撑计划课题(2015BAI13B09),国家重点研发计划资助(2017YFC0110904),国家自然科学基金(82202884),北京市医院管理中心临床医学发展专项经费(ZLRK202302),首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心基金项目(1192070313)资助。

通讯作者介绍

张忠涛,主任医师、教授、博士生导师。现任我院党委常委、副院长,国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任、普外分中心专家,首都医科大学普通外科学系主任,首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心主任,中华医学会外科学分会副主任委员兼结直肠外科学组组长,中国医师协会外科医师分会副会长,中国医学装备协会外科装备分会会长等。主要研究方向为减重与代谢手术相关并发症的诊疗及消化系统肿瘤的发病机制及诊疗技术。承担国家自然科学基金、科技部重大专项等多项课题。担任中华医学会系列期刊《国际外科学杂志》主编,《Chinese Medical Journal》《中华外科杂志》副主编。在Signal Transduction and Targeted Therapy,Journal of Hematology & Oncology,Nature Communications,Cell Reports,Biomaterials,International Journal of Surgery,British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇成果。获卫生部突出贡献中青年专家、北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人等称号。

姚宏伟,主任医师、教授、博士生导师。现任我院(国家消化系统疾病临床医学研究中心)普外分中心教授,胃肠外科主任,首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心副主任。中华医学会外科学分会结直肠外科学组委员兼秘书,中国研究型医院协会结直肠肛门外科专业委员会副主任委员,中国医师协会结直肠肿瘤分会常委兼TaTME专业委员会主任委员。致力于胃肠肿瘤的外科手术学、肿瘤学以及功能学研究。主持北京市优秀人才项目、国家卫健委卫生健康数据出境安全评估管理研究、首都卫生发展科研重点项目、北京市医院管理中心“扬帆”计划等多项研究基金。以第一或通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy,Gastroenterology,Biomaterials,International Journal of Surgery,British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇研究成果。曾被新疆党委和人民政府评为“优秀援疆干部”,荣立个人二等功等称号。

何伟,四川大学华西医院特聘教授,中国科学院理化技术研究所客座教授。曾任美国普渡大学化学系教授。此外,曾获得 “国家科技进步二等奖”、中国发明协会第十三届“发明创业奖人物奖”等奖项。以第一或通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy,Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS),Small,Nano Research等国际期刊发表多篇研究成果。

(普外中心)