2024年是实施“十四五”规划的关键一年，也是我院持续推进创新驱动高质量发展的加速期。我院科技处紧密围绕“十四五”规划蓝图与科技创新高质量发展的核心战略，积极引领科研团队，开展“有组织科研”，旨在打造多元化、多层次的学科增长极，促进研究成果“组团式”高水平产出。近期，医院推出【友谊科创成果】专题栏目，逐一展示推介医院在医疗科研领域的最新成就。

推动遗传代谢性肝病研究进展 造福罕见病患者

2015年6月，我院肝病中心作为牵头单位联合全国19家中心启动“中国遗传代谢性肝病注册研究”，建立了我国首个遗传代谢性肝病临床数据库及样本库，联合临床研究所分子生物学实验室、病理科、放射科以及肝移植中心等相关科室建立了分子诊断平台、肝脏病理平台、影像诊断平台。近十年来，该研究团队在相关领域取得了一系列重要进展，成为推动我国遗传代谢性肝病研究、造福罕见病患者的一支重要力量。

遗传代谢性肝病种类繁多，包括氨基酸、糖、脂肪代谢异常、胆红素代谢异常、遗传性胆汁淤积、金属代谢异常（肝豆状核变性、遗传性血色病）等。这些疾病单一病种患病率低，几乎都属于罕见病。但因我国人口基数大、单个疾病种类繁多，遗传代谢性肝病的总体发病人数并不低。目前我国对遗传代谢性肝病的认识不多，诊断方法有限，诊治经验不足，该类疾病的临床表现、治疗现状、临床结局、基因突变谱仍不清楚。

“中国遗传代谢性肝病注册研究”项目启动以来，样本库已收入各种遗传代谢性肝病病例共1000余例。尤红教授和黄坚教授带领的分子诊断平台建立了12种相对常见的遗传代谢性肝病基因突变检测方法，建立了具有专利新技术的基于非标记探针熔点（HRM）/基因芯片/二代测序的遗传代谢性肝病分层次基因突变检测系统，分别用于热点突变、已知突变和未知突变的检测，可根据不同需要采用不同的策略，以提高检测的时效性和经济适用性。此外，建立了基因突变功能评估的酵母/哺乳动物细胞/小鼠模型，可对不同的基因突变位点进行生物学功能评价，为临床疑难复杂疾病表型的分析提供依据。

经过多年的探索，研究团队形成了三个主要研究方向：遗传性血色病的临床特征、基因突变谱以及基因型-表型关系研究；肝豆状核变性基因型-表型关系及基因诊疗技术研究；遗传性胆红素代谢异常以及胆汁淤积等疾病的临床特征、基因突变谱以及基因型-表型关系研究，取得了一系列重要成果。

在遗传性血色病的临床、基础研究方面，研究团队发现我国遗传性血色病的基因突变模式与欧美国家存在很大差异，即以非 HFE 基因突变为主要致病突变，包括以2型血色病 HJV 基因信号肽区变异为特征，HJV或BMP/SMAD通路相关基因的复合杂合突变或多基因的杂合突变非单倍型组合；4B型血色病 SLC40A1 热点突变p.Y333H；以及新致病基因及其突变 DENND3 p.L708V和SUGP2 p.R639Q。研究结果已发表在医学遗传学主流杂志 J Med Genet（影响因子5.742）、英国血液学会官方杂志 Brit J Haematol（影响因子5.330）以及国际肝病学会官方杂志 Liver Int（影响因子4.185）上。

2018年3月，中华医学会肝病学分会成立遗传代谢性肝病协作组，我院肝病中心贾继东教授受聘为欧洲血色病患者协会联盟（Joint Scientific Committee of EFAPH (European Federation of the Associations of Patients with Hemochromatosis) )及血色病国际(Hemochromatosis International)联合科学委员会委员，课题组受邀参加在德国海德堡举行的血色病国际组织年会，在会上课题组作为中国唯一代表介绍了中国血色病研究进展。

2024年，在我院黄坚教授的带领下，北京市临床医学研究所分子生物学实验室团队发现SUGP2 p.(Arg639Gln)突变通过CIRBP/BMPER信号通路参与血色病的发病机制。作为一种剪切抑制因子，SUGP2基因发生p.(Arg639Gln)突变导致CIRBP 基因正常剪接转录本CIRBP V1增加，CIRBP V1提高了BMPER mRNA的稳定性继而促进BMPER蛋白表达，上调的BMPER抑制SMAD1/5的磷酸化继而下调铁调素的表达。构成 Sugp2 R639Q 突变小鼠肝脏铁沉积增加以及携带SUGP2 p.(Arg639Gln)突变的中国遗传性血色病患者铁过载的分子机制。该研究结果发表于血液学Top杂志Am J Hematol （影响因子12.8，中科院大类1区）。

基于团队前期研究成果，中华医学会肝病学分会组织肝病、分子遗传学、病理学、影像学和临床研究方法学领域的专家，由贾继东教授牵头，肝病中心遗传代谢性肝病团队成员执笔，在我国遗传性血色病最新的临床证据、基因谱和国外相关诊治共识、指南的基础上，广泛征求专家意见，历时两年编写了我国首部“遗传性血色病诊疗指南”，于2024年9月发表于《中华肝脏病杂志》，是我国遗传性血色病领域最具权威性的临床指南，帮助临床医生在遗传性血色病诊治中做出合理决策。

同时，研究团队还阐明了我国肝豆状核变性 ATP7B 基因突变特点，即以由对功能影响程度不同的 ATP7B 基因突变组成的复合杂合突变为主，可能是肝豆状核变性患者临床表型多样性的遗传性因素；并通过构建CCC2 基因缺陷型酵母检测平台，建立了一种简便易行的 ATP7B 基因突变功能预测生物模型。研究结果已发表在人类基因组变异协会（HGVS）官方杂志Hum Mutat（影响因子5.253）。

此外，该团队的研究还初步探索了我国胆红素代谢异常/胆汁淤积患者的基因突变特点，首次鉴定并报道了我国Dubin-Johnson综合征患者的ABCC2基因突变谱、多发突变位点以及突变模式，首次报道中国成人Alagille综合征基因突变等。

遗传代谢性肝病团队将继续以国家消化系统疾病临床医学研究中心和消化健康全国重点实验室为平台，继续深入开展遗传代谢性肝病的临床及基础研究，以期促进我国遗传代谢性肝病诊断、治疗、预防等研究的进展。

（宣传处）