近日，我院实验中心张栋教授与普外科张忠涛教授团队联合在Cell子刊Cell Reports(5年IF:8.700)上发表题为“OX40 Regulates Both Innate and Adaptive Immunity and Promotes Nonalcoholic Steatohepatitis”的论文。研究团队通过动物实验和临床验证，揭示了免疫共刺激分子OX40可同时活化肝内适应性及固有免疫细胞，促进肝内炎症反应，从而导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生和发展。我院助理研究员孙广永、博士生金华、博士生张春盼及主任医师孟化为共同第一作者;张栋教授与张忠涛教授为共同通讯作者。

　　非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的肝脏疾病，发病率逐年增长，患者已超过全球总人数的20%。10-30%的NAFLD可进展为NASH。NASH患者发生肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌的风险较高，同时发生心血管意外的几率也明显增加。已有研究证明，免疫炎症反应在NASH发生发展中起重要作用。免疫共刺激分子OX40是参与免疫炎症反应的重要因子，主要表达在适应性免疫细胞T细胞表面，而其配体OX40L在树突状细胞、单核巨噬细胞等固有免疫细胞上均有表达。OX40L-OX40相互作用，是促进免疫反应的重要途经之一。而在NASH发病进程中，固有免疫和适应性免疫均参与了肝内炎症反应进程，但二者是否以OX40/OX40L信号为桥梁相互作用共同推进NASH的发病，还有待深入研究。

　　为此，张栋教授和张忠涛教授围绕NASH发病进程中免疫共刺激信号OX40/OX40L的作用开展了相关研究。研究团队发现在不同饮食诱导的小鼠NASH模型中，肝脏适应性免疫T淋巴细胞(特别是CD4 T细胞)表面及小鼠血浆中，OX40水平均明显增加，而敲除OX40的小鼠，NASH发病得到显著改善，提示OX40对NASH的发病进程起到了重要的调控作用。进一步研究发现，在小鼠NASH发病过程中，作为T细胞共刺激分子的OX40，不但能调控肝内CD4 T淋巴细胞的增殖活化和Th1分化，还可以直接作用于肝内固有免疫细胞-单核巨噬细胞，上调其OX40L表达，进而促进其炎症因子的释放、抗原递呈分子(如MHC II、CD40等)的表达及M1型促炎巨噬细胞向肝内炎症部位的募集，从而加重了肝脏免疫损伤。研究团队还发现，血浆OX40水平的升高，可以通过OX40/OX40L信号活化全身多部位的免疫细胞，促进了以肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝为主要表现的全身性代谢综合征的发生和发展。随后，研究人员通过对NASH患者的研究也证实，患者血浆中OX40的含量与NASH的发病进程具有明显的正相关性，提示OX40是NASH发病进程的关键因子。

　　该研究揭示了在NASH发病中，OX40扮演了重要角色，通过促进T淋巴细胞和单核巨噬细胞的成熟活化，调控免疫炎症反应，加速疾病的进程。这对于探寻NASH新的治疗手段，开发新的防治药物，降低NASH的患病率并改善其预后均有重要的临床指导意义。