代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是目前全球最常见的慢性肝病病因，与肥胖、糖尿病等代谢紊乱密切相关。MASLD的发生发展与代谢紊乱和表观遗传调控之间的交互作用密切相关。目前，减重代谢手术被证实是治疗MASLD的有效手段之一，能够显著改善甚至逆转肝脏病变，但其具体作用机制仍有待深入探索。巴豆酰化修饰作为一种由代谢物调控的新型蛋白质翻译后修饰，在调控脂质代谢和炎症反应中发挥关键作用；但其在MASLD发病过程中的动态变化、功能靶点以及手术干预后的调控网络，仍有待进一步揭示。

近日，我院/消化健康全国重点实验室/国家消化系统疾病临床医学研究中心张忠涛教授团队与首都医科大学刘舒萌副教授团队合作，在Nature Communications（IF=15.7）在线发表了题为“Crotonylation of IDH1 alleviates MASLD progression by enhancing the TCA cycle”的研究论文。该研究首次系统绘制了高脂饮食诱导的MASLD模型及减重代谢手术后肝脏组织的蛋白质巴豆酰化修饰全景图谱，揭示了蛋白质巴豆酰化在MASLD发生发展及手术干预过程中的动态变化，并首次提出“PCAF/SIRT7–IDH1巴豆酰化轴”在MASLD进程中的关键作用。

研究人员通过分析小鼠高脂饮食诱导的MASLD模型及减重代谢手术模型的肝脏组织，整合了蛋白质组学与巴豆酰化修饰组学，共定量到3188个蛋白质及14684个Kcr位点，构建了迄今最全面的MASLD巴豆酰化修饰全景图谱。结果显示，在MASLD状态下，与能量代谢密切相关的三羧酸循环（TCA循环）中多种关键酶的巴豆酰化水平显著下降，而在手术后则明显回升。其中，TCA循环中关键的代谢酶IDH1的巴豆酰化变化尤为显著。

进一步研究发现，IDH1蛋白上存在四个关键的巴豆酰化位点，这些位点在MASLD进展中修饰水平显著降低。机制上，这些位点受乙酰转移酶PCAF（促进修饰）和去巴豆酰化酶SIRT7（去除修饰）两类酶的动态调控。在MASLD状态下，PCAF表达下降、SIRT7表达上升，共同导致IDH1巴豆酰化水平降低。

功能实验证实，IDH1巴豆酰化可增强其酶活性，促进能量代谢，减轻氧化应激和脂质堆积。通过基因技术模拟持续修饰状态，可显著改善代谢紊乱和肝脏脂肪变性；而阻断修饰则加重病情。

该研究在细胞、动物及临床样本中均验证了IDH1巴豆酰化水平与MASLD严重程度呈负相关。并首次揭示了“PCAF/SIRT7–IDH1巴豆酰化轴”在MASLD发生发展中的关键作用。

综上所述，这一发现不仅深化了对MASLD发病机制的理解，也为开发针对“代谢—表观遗传”交互节点的靶向药物提供了新方向。未来，基于巴豆酰化调控的治疗策略有望成为辅助手术、药物协同的新途径，为MASLD患者带来更多治疗选择。

我院博士研究生刘姗姗、纪宇、魏路阳为共同第一作者；我院张忠涛、于华婧、管成剑及首都医科大学刘舒萌为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、国家重点临床专科建设项目、国家重点研发计划、首都卫生发展科研专项、北京市自然科学基金、北京市医院管理中心青苗计划，北京友谊医院青才计划等基金资助。