今天是第17个国际罕见病日，罕见病是指发病率极低的疾病，又被称为“孤儿病”。罕见病虽然发病率极低，但离我们并不遥远，约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病，儿童是罕见病患者的主要群体。今天，我院耳鼻咽喉头颈外科中心主任医师刘玉和、儿科主任医师丁瑛雪和大家聊聊关于罕见病的健康知识，围绕以听力损失为特征的罕见病“Noonan（努南）综合征”，为大家详细介绍罕见病的筛查、诊断、治疗与预防。

什么是罕见病？

根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病的发病率约占总人口的0.65‰-1‰。但世界各国对于罕见疾病的定义各不相同，目前中国对罕见病的定义为新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数少于14万的疾病。

大多数罕见病都是遗传慢性疾病，据欧洲罕见病组织估计，至少有80%的罕见病受遗传因素的影响，其他罕见病的病因主要是由于感染和过敏性反应，或者机体退化和增生。

罕见病的发病率低，病种繁多，迄今已命名的罕见病多达7000多种。目前我国罕见病仍沿用2018年五部委联合公布的《第一批罕见病目录》，共收录121种罕见病。可按照代谢异常、尿素循环代谢异常、其他代谢异常、心肺功能失调、消化系统失调、泌尿系统失调、脑部或神经系统病变、皮肤病变、肌肉病变、骨头病变、结缔组织病变、造血功能异常、免疫疾病、内分泌疾病、不正常细胞增生、外观异常等系统进行分类。

罕见病临床诊断及早期筛查

不管是普通民众，还是医务人员，对罕见病的认知都很不足，这就让临床诊断的时效性和准确性存在较大困难。在临床工作中，罕见病常常难以确诊。目前国内罕见病的诊断周期5-30年，误诊率高达65.6%，即使在接受治疗的罕见病患者中，规范治疗的概率也只有25％。临床上通常经过病史和体格检查、实验室检查、影像学检查以及基因测序技术等方法诊断罕见病。

罕见病的预防

由于80%的罕见病都是遗传疾病，因此孕前检查、遗传学检查及新生儿筛检对于预防罕见病就显得尤为重要。

孕前：男女双方结婚或怀孕前应该进行健康检查。

孕中：针对一般产前诊断发现异常或已知具有家族遗传病史的产妇，在怀孕期14至18周内进行产前遗传诊断。

新生儿疾病筛查：新生儿疾病筛查是指在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病施行专项检查，能够对罕见病实现早期筛查、早期诊断和治疗。新生儿出生满48小时或授乳满24小时后，采脚跟血进行先天性代谢异常疾病新生儿筛检，一些罕见病如果能早期发现并干预，可以避免造成患者身心障碍或发育迟缓等后果。全国新生儿疾病筛查病种包括先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症等新生儿遗传代谢病和听力障碍。

具有听力损失特征的罕见病Noonan综合征

什么是Noonan综合征？Noonan综合征的临床表现有哪些？

新生儿听力筛查是早期发现Noonan综合征患儿的重要方法。Noonan综合征是一种具有一系列特征性症状和多重异常的综合征，也是一种发病率很低的罕见病。大部分病例是常染色体显性遗传，也有少量病例为常染色体隐性遗传。临床表现涉及多个系统的异常，常见的包括心脏、骨骼、泌尿、消化及内分泌等，部分患儿还表现出听力损失的特征。患儿往往表现出辨识度高的特殊面容，如眼距宽、上睑下垂、内眦赘皮、耳位低和腭弓高等。最为常见的特征是身材矮小、先天性心脏病、男性隐睾和骨骼畸形，癫痫、视力异常和皮肤色素沉着也较为常见，部分患儿还可能出现青春期发育延迟。典型的症状在儿童时期更为明显，随着年龄的增长，患者的面部特征可能会发生变化，让诊断变得困难。

Noonan综合征在听力方面有什么影响？

听力损失是其常见的并发症。患者的听力阈值高于同年龄的对照组，且传导性听力损失比感音神经性听力损失更常见，暂时性的传导性听力损失有可能在2岁至18岁之间进一步发生进展，但也有可能消失。患者的听力下降大多数是由分泌性中耳炎导致的传导性听力损失，但也可以是感音神经性听力损失或混合性听力损失，感音神经性听力损失可表现为轻度至极重度，可以是先天性或进展性。

在完成基因检测的报道中发现，有明显听力损失的努南综合征患者多合并PTPN11基因突变。和其他临床特征相比，听力损失不会直接危及生命，因此也更容易被患儿和家长忽略。然而听力对于儿童的认知发育和语言学习非常重要，感音神经性听力损失患者的早期基因检测对于诊断、患者教育、预后和联合决策更是至关重要。英国Noonan综合征协会制定了多学科指导，其中一项建议是从出生到11岁每年进行一次听力筛查。还有许多团队都建议将听力检测纳入Noonan综合征的常规检测，或将一些外耳特征纳入面部特征的公认标准。

Noonan综合征导致的听力损失如何治疗？人工耳蜗植入手术有什么注意事项？

人工耳蜗能将声音信号转变成电信号刺激耳蜗神经，通过编码策略让患者产生听觉，适合重度、极重度感音神经性听力损失患者。2009年第一次实现了为Noonan综合征患者进行人工耳蜗植入，近些年也成为了一种改善听力和语言发育的治疗方法。

Noonan综合征的患者植入人工耳蜗的适应症与普通患者没有差异，但有几个方面需要注意。为了改善患者听力，使语言学习达到最佳效果，在诊断明确后应该尽早植入人工耳蜗。Noonan综合征患者植入人工耳蜗，需要从听觉系统（如外、中、内耳畸形等）、全身状态（如凝血功能障碍、心脏功能等）多个方面加以注意，并且还应该考虑麻醉和中枢系统问题，确保患者的术中安全和手术质量。术前需对患者进行听力学评估、医学评估及其他评估：

听力学评估包括主观行为学气导和骨导阈值（纯音测听和行为测听）、助听后听力评估（分别在双耳和双耳助听下进行语音感知测试）、言语语言评估（分别在单耳和双耳辅助下进行测试）以及听觉电生理评估（耳声发射、声导抗测试、听性脑干反应、听觉稳态反应测试等）、前庭功能评估（眩晕障碍量表、眼震检查、冷热试验、前庭诱发肌源性电位等）。同时还需要明确听力损失时间、手术前是否使用助听器等。

医学评估通常包括病史、体格检查以及影响围手术期安全和预测术后结果的因素，应该明确记录年龄、内耳畸形、围产期问题、与感音神经性听力损失有关的病因等。术前的影像学检查是医学评估的重要组成部分，对手术有一定的指导意义。

其他评估包括教育、学业技能、主观能力、心理和/或社会学评估等。手术前还应该对患者的全身状态进行综合评估。患者除了有听力损失的特征，还有可能伴有肺动脉瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病、漏斗胸等循环和呼吸系统的疾病，可能提高患者的手术风险。另外，高达55%的Noonan综合征患者有轻度至中度的出血倾向，3%会发生严重出血，因此需要特别注意防止术中和术后出血。手术前应该检查患者的凝血功能，做好血液储备。术中要监测人工耳蜗电极的位置、电极阻抗及神经反应遥测（NRT）是否出现异常。

人工耳蜗植入手术的效果怎么样？

绝大多数的患者术后经过一段时间的适应和调整能使听觉功能改善，但语言功能发展的结果不同。影响患者术后效果的可能因素包括很多。基因突变导致螺旋神经节细胞特异性病变是迄今为止人工耳蜗植入失败的最具预测性因素，可能解释了部分努南综合征患者预后不良的原因。接受人工耳蜗植入手术的时间也可能影响到术后效果，如果时间较晚，有可能影响神经的发育及语言功能。脑干异常和神经系统发育迟缓也有可能影响到患儿的术后效果，同时，约有15%-35%的Noonan综合征患者伴有智力障碍，这些患者能不能从手术中获益仍然存在争议。（耳鼻咽喉头颈外科中心 刘玉和、儿科 丁瑛雪）